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大脑天生具有神经元可塑性的能力，即随着环境持续变化，大脑结构和功能发生变化。尽管这些概念在动物切片制备模型中已被广泛应用，但其在大量人体受试者中的应用只能通过非侵入性脑刺激（NIBS）技术实现。本综述讨论了利用NIBS技术诱导可塑性机制，包括经颅直流电流刺激（tDCS）、经颅交流电流刺激（tACS）、迷走神经刺激（VNS）。我们简要介绍这些技术，解释刺激参数及潜在的临床影响。尽管它们的机制不同，所有这些NIBS技术都可用于在系统层面诱导可塑性，研究脑回路的神经生理学，并具有精神和神经疾病的潜在治疗价值。

一、经颅直流电刺激（tDCS）

tDCS是一种常用的NIBS技术，通过放置在头皮上的电极（作为阳极和阴极）通过电流（通常为1–2毫安）刺激大脑。

图1：tDCS：经颅直流刺激，显示阳极和阴极电极覆盖双额叶区域，下图绘制刺激强度随时间变化。

1、tDCS引起的脑兴奋性变化

研究表明，阳极tDCS（正刺激）可能增加皮层兴奋性，这可能是由于静息膜电位的去极化，从而增加神经元的兴奋性，促进自发神经元放电。另一方面，阴极tDCS（负刺激）会降低皮层兴奋性，这很可能与静息膜电位的过度极化有关。这些变化的效果取决于刺激持续时间。20世纪60年代的动物研究表明，几分钟的直流电流（DC）刺激感觉运动皮层，会导致神经活动持续1至5小时的持续变化。谷氨酸能突触参与了直流诱导的可塑性，尤其是NMDA受体的参与。人体药理学研究显示，右美沙芬阻断NMDA受体可防止阳极和阴极tDCS诱导的可塑性。此外，NMDA受体激动剂D-闭塞蛋白导致阳极tDCS诱导的兴奋性增加。

2、tDCS的机制基础

钙离子（Ca²⁺）经NMDA受体激活后进入细胞，是长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）发生的必要条件，这一点已在采用膜片钳技术的动物脑片实验中得到证实。多种神经递质参与LTP与LTD的诱导。

◼当突触后Ca²⁺浓度快速升高时，Ca²⁺结合钙调蛋白C端，从而激活激酶通路，导致突触后膜α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异氧丙酸（AMPA）受体密度增加，进而形成LTP；

◼而当突触后Ca²⁺浓度升高较缓慢时，Ca²⁺则结合钙调蛋白N端，激活磷酸酶通路，致使突触后膜AMPA受体密度下降，从而引发LTD

图2：长期增强（LTP）与长时程抑制（LTD）事件级联反应的示意图。这些级联反应涉及多种不同的神经递质。各类神经递质及其受体以黄色矩形框标示：谷氨酸通过N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、多巴胺通过D1受体、腺苷通过A2A受体、乙酰胆碱通过毒蕈碱型受体发挥作用，从而诱导LTP；而谷氨酸则通过代谢型谷氨酸受体、多巴胺通过D1和D2受体、胆碱能系统激活则诱导LTD。上述不同效应取决于突触后钙离子（Ca²⁺）浓度升高的速率：Ca²⁺的快速内流优先促使Ca²⁺结合至钙调蛋白的C端，进而激活激酶信号通路，最终导致突触后膜上AMPA受体密度增加，形成LTP；相反，Ca²⁺的缓慢释放则促使Ca²⁺结合至钙调蛋白的N端，激活磷酸酶信号通路，从而降低突触后膜上AMPA受体的密度，引发LTD。（引自Udupa K与Chen R，《帕金森病中的运动皮层可塑性》，《神经病学前沿》（Front. Neurol.）第4卷，2013年）

刺激持续时间和强度过长（≥25分钟）或过强（≥2毫安）都可能改变tDCS效应的方向。这些变化被认为是由于突触后细胞中钙离子因膜极性变化引起的。然而，其他神经递质和神经调节因子也参与其中，如乙酰胆碱、多巴胺和血清素，它们可能发挥重要作用。

3、临床应用

◼抑郁症：研究报告称，阳极tDCS在DLPFC上能改善重度抑郁患者的认知功能和情绪过程。 对于双相或单相抑郁患者，五次每次20分钟的tDCS治疗，并用左侧DLPFC阳极刺激，在第五次治疗后抑郁症状有所减轻。

◼精神分裂症：对于抗精神病药物难治的精神分裂症患者，tDCS相较于假刺激减少了听觉语言幻觉，这一点由阳性和阴性综合征量表显示。

◼小脑共济失调：除了改善精神症状外，双侧在小脑皮层施用的tDCS治疗神经退行性失调症状，基于共济失调评估与评级量表、国际合作共济失调评定量表、9孔钉子测试和8米步行时间，均有显著改善。这些结果表明，在小脑皮层上进行一次阳极tDCS治疗，可能提升神经退行性共济失调患者的运动表现，并改善运动和上肢协调。另一项研究报告称，对小脑区域进行10次阳极tDCS治疗，改善症状持续3个月，并通过小脑抑制调节小脑-运动连接性，适用于小脑共济失调患者。 

◼纤维肌痛综合征：以往研究表明，tDCS的益处可能需要多次治疗。在一项针对纤维肌痛患者的研究中， 使用了一种家庭型tDCS设备，允许每日使用20分钟，每次使用间隔最小为12小时，并建议在适当监测依附性和接触阻抗的情况下，便携式家庭设备是可行的。

◼帕金森病：研究还探讨了使用远程监督tDCS方案结合认知训练，在帕金森病患者中可行性，以减轻临床医生、患者和照护者的负担。研究发现远程监督tDCS安全、可耐受，副作用最小，如轻微的短暂瘙痒感，帕金森病患者报告疲劳改善及认知表现提升。

4、tDCS的副作用与局限性

一项研究总结了tDCS治疗对健康受试者、神经系统和精神病患者运动及非运动皮层区域的不良反应。结果显示，在约18,000次tDCS使用中，未报告严重不良事件。中度不良事件较为罕见;然而，也有报道指出因电极-皮肤接触不佳导致皮肤灼伤。极少数情况下，抑郁症患者会诱发躁狂或轻躁狂。还报告了疲劳和头痛，随后在刺激电极下出现轻微瘙痒和灼烧感。 皮肤泛红也有报道。 tDCS的局限性之一是空间分辨率低且难以精确定位大脑中电场电流。需要注意的是，除了经颅超声刺激（TUS）外，大多数NIBS技术都无法针对除表层皮层外的更深层结构进行定位，是其局限性。

二、经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）

图3：经皮耳廓迷走神经刺激示意图，显示刺激电极位于耳廓上方，通过迷走神经的耳支及其神经连接向脑干、额叶、顶叶及其他皮层下区域传递冲动。

01 taVNS基础知识

迷走神经（第十脑神经）是一种混合副交感神经，是自主神经系统的重要组成部分。它在多种身体功能中发挥关键作用，包括吞咽、心率控制、言语、呼吸控制、胃分泌以及肠道运动。

迷走神经可以通过两种方式刺激：直接侵入刺激或间接经皮非侵入刺激。

◼侵入式VNS：是一种常见的侵入性神经调控方法，脉冲发生器植入锁骨下方，导线缠绕在颈动脉鞘中的迷走神经上。VNS治疗降低癫痫发作频率，改善癫痫患者的生活质量。 此前的研究已将VNS疗法应用于部分性癫痫患者。

一项研究发现，高频VNS可使癫痫发作频率至少减少50%，低频VNS在14周后也使癫痫发作频率降低50%。

另一项研究发现，高频VNS使总癫痫发作频率平均降低28%，而低频刺激组减少15%。 

侵入性VNS是一种安全且有效的治疗技术，新型VNS系统还能最大限度地减少感染和声带瘫痪等与VNS相关的不良事件。

◼非侵入式VNS：人体外耳由三条感觉神经供给：耳颞神经、大耳神经和迷走神经耳支（ABVN）。taVNS是一种相对较新的非侵入性神经刺激方法，靶向外耳ABVN的皮肤感受野。 它被引入为侵入性VNS手术的替代方案。

taVNS频率为10–25赫兹，脉冲宽度为250–500微秒。刺激振幅根据实验方案在0.25至10毫安之间变化，一些团队研究了不同感知阈值的不同强度。据报道，taVNS会增加心率变异性（HRV），表明心脏自主神经功能向副交感神经优势转变。因此，taVNS可以影响人体自主神经平衡，并为侵入性VNS提供替代方案。

02 taVNS与行为变化

◼taVNS被用于检验迷走神经刺激（VNS）与心流体验（即个体完全沉浸于某项活动时所感受到的愉悦心理状态）之间的因果关系，其中心流状态通过《心流量表简版》（Flow Short Scale）进行测量。研究发现，相较于假性taVNS，真实taVNS显著降低了心流水平（以专注度量表得分为指标），表明迷走神经及去甲肾上腺素系统在心流产生过程中具有因果性作用。

◼为完成复杂任务，需对各类反应进行优先级排序，并将其组织为一系列有序行为。一项单盲、假刺激对照研究评估了在线式（即刺激与关键任务同步施加）taVNS效应，结果表明taVNS可加快多项任务中的反应选择速度，并促进动作序列的连贯执行；迷走神经刺激可能通过调节去甲肾上腺素系统和GABA系统，从而提升动作级联表现。此外，taVNS还被证实可提高基于“停止—转换范式”所测得的动作级联效率。

◼一项颇具启发性的研究探讨了taVNS能否减少高度焦虑个体的负面思维侵入现象。结果显示，接受taVNS干预的参与者报告的负面思维侵入次数明显减少。

◼为探究taVNS是否影响自主神经调节功能及自发性心脏压力反射敏感性（cBRS），一项研究发现：taVNS干预后静息态心率变异性（HRV）降低，而cBRS升高，提示taVNS可有效调节自主神经功能。

◼最新一项研究发现，在恐惧消退过程中，接受taVNS干预的参与者其陈述性恐惧水平普遍较低。

03 临床应用

◼耳鸣：一项针对单侧非搏动性慢性耳鸣患者的研究采用为期2周的经皮迷走神经刺激（taVNS）（脉宽200微秒，频率30赫兹；刺激部位依次为耳甲腔、耳甲艇和耳屏外表面；每个部位刺激持续4分钟），结果表明taVNS可改善耳鸣症状。在刺激部位放置球状电极，刺激强度每5秒增加1毫安，直至患者达到无痛且可耐受的最大强度。研究发现，患者的耳鸣困扰程度下降，且耳鸣困扰程度与taVNS初始刺激强度呈正相关。

◼抑郁症：在一项针对重度抑郁症患者的随机、假刺激对照试验中，taVNS每天接受1次或2次、每次15分钟、每周5天，持续2周。与假刺激组相比，taVNS组贝克抑郁量表（BDI）评分显著改善。

◼脑卒中：一项针对慢性脑卒中患者的研究将taVNS与机器人辅助康复治疗相结合，以增强上肢功能，结果显示干预后患者症状有轻微改善。

◼癫痫：taVNS已在一项随机、双盲、对照试验中应用于难治性癫痫患者。与对照组（1赫兹刺激）相比，主动治疗组（25赫兹刺激）在20周后癫痫发作频率显著降低。

◼胃肠道疾病：taVNS还在一项针对胃肠道疾病患者的随机、双盲试验中进行了评估。作者报告称，真实刺激组在接受taVNS后胃肠症状评分量表（GSRS）得分改善，而假刺激组则未见改善。

04 taVNS的副作用与局限性

taVNS的副作用通常较轻，最常见的副作用是皮肤刺激或发红。taVNS的一个局限是庞大的参数空间。目前尚不确定脉冲宽度和频率哪个更重要。

三、其他非侵入性神经调控技术

在非侵入性神经调控技术（NIBS）领域，除了大家较为熟悉的经颅磁、经颅电刺激技术，经颅超声（TUS）和前庭刺激（GVS）也逐渐崭露头角，在神经生理学研究和临床实践中展现出不俗的潜在价值，成为备受关注的新兴方向。

01 低强度经颅超声（TUS）：精准调控，潜力可期

低强度TUS作为一种神经调控方法，近年来正逐步走进科研和临床视野，其精准性和安全性也得到了多项研究的验证。

有研究专门探讨了TUS对感官诱发大脑活动、感觉辨别能力的影响，结果发现，针对人类初级体感皮层（S1）施加TUS，能够有效提升受试者在感官辨别任务中的表现，且不会对任务注意力或反应偏差造成干扰。

在一项最新研究中，16名受试者接受了500kHz低强度TUS与TMS线圈的耦合刺激，研究发现，延长TUS的持续时间，可有效抑制运动皮层兴奋性，进而增强调控效果。

此外，还有研究采用经颅脉冲刺激（TPS）——用超短超声脉冲替代传统的周期波和长时间超声波序列，以此提升颅骨穿透力（低频成分占主导是关键原因）。在一项针对疑似阿尔茨海默病患者的开放标签研究中，患者接受了2至4周的TPS治疗，治疗后，其语言功能和记忆表现均得到了显著改善，为相关疾病的干预提供了新的思路。

02 前庭刺激（GVS）：简单安全，聚焦平衡与功能改善

随机前庭刺激，又称电前庭刺激（GVS），是一种操作简单、安全性高的NIBS技术，其核心作用是诱导外周前庭系统中半规管和耳石器官的神经活动。

研究表明，GVS借助随机共振原理，能够促进信息传递效率的提升，进而帮助健康个体增强平衡任务中的稳定性。比如一项研究中，13名健康受试者在跑步机上行走时，同时观察感知匹配的线性视流，此时给予60秒的GVS刺激，结果显示，受试者的行走稳定性得到了明显改善，这也证实了GVS在提升动态行走稳定性方面的价值。

除了健康人群，GVS在疾病干预中也有初步应用。一项针对帕金森病（PD）患者的实验显示，当刺激强度设置为70%的皮肤阈值（平均电流强度=0.22 ± 0.02 mA）时，GVS刺激后患者的摇摆频率略有降低，为PD患者的平衡功能干预提供了新的可能。

四、不同NIBS技术：横向对比，各有优劣

效果差异

不同NIBS技术的效果差异，一直是科研领域的研究重点。Inukai等（2016）曾在健康个体中，对tDCS、tRNS和tACS三种技术进行了对比，采用相似的刺激模式（1.0mA、10分钟），通过单脉冲TMS诱导运动诱发电位（MEPs），探究皮层兴奋性变化。

结果显示，三种NIBS技术均能较基线水平提升MEP振幅，其中tRNS的效果最为显著，这也提示，tRNS可能是目前经颅电刺激（tES）中效率较高的一种方法。

对照刺激

在相关研究中，假刺激是常用的对照条件，但其设置难度因技术而异。

1.tDCS、tACS等电刺激技术:假刺激设置相对简单，通常是先施加刺激后缓慢减弱，受试者一般无法察觉这种差异；

2.rTMS:rTMS的假刺激设置则更具挑战性，因为其刺激过程中会产生咔嗒声、肌肉抽搐以及头皮不适感。不过目前，新型假线圈设计已能产生部分头皮感觉，还有研究通过电刺激模拟头皮不适感，打造出更逼真的假刺激状态，进一步提升了研究的严谨性。

需要注意的是，目前直接对比不同NIBS疗法的研究仍相对较少。尽管TMS是目前最成熟、且唯一获批用于脑部疾病治疗的NIBS技术，但电刺激类技术具备成本更低、便携性更强、可居家使用，且能与康复训练、技能培训结合等优势。未来，还需要更多研究聚焦于不同NIBS技术在神经、精神疾病中的应用对比，以及不同刺激模式的组合效果，为临床应用提供更精准的依据。

结语：

从taVNS、tDCS到TUS、GVS，各类NIBS神经调控技术不仅为我们探索大脑生理机制、解析神经功能提供了强大的工具，也为多种神经、精神疾病的干预与治疗开辟了新的路径。

当然，NIBS技术的临床应用仍有广阔的探索空间，未来还需要更多高质量的研究，进一步扩大其应用范围，同时探索多种NIBS模式的联合应用，优化神经调控效果，让这些“无创工具”更好地服务于人类健康。