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一文读懂成对关联刺激（PAS）的核心原理、临床应用与未来前景

神经可塑性，是大脑与脊髓应对损伤、实现功能重建的核心底层逻辑，也是神经康复领域永恒的研究核心。如何通过无创神经调控技术，精准、可控地诱导神经可塑性，帮助卒中、脊髓损伤等患者突破功能恢复瓶颈，一直是全球医学界的研究热点。

近年来，成对关联刺激（Paired Associative Stimulation, PAS）技术凭借其基于尖峰时序依赖性可塑性（STDP）的精准调控能力，从基础神经科学研究快速向临床应用转化。它不仅在运动功能康复中展现出亮眼效果，更在认知障碍、焦虑障碍等非运动领域打开了全新的治疗空间。

近期，发表于国际期刊《Neuroscience and Biobehavioral Reviews》的综述，系统梳理了PAS技术的发展历程、作用机制、关键影响因素与临床转化全景。

一、PAS到底是什么？解锁神经可塑性的“时序密码”

PAS技术的核心底层逻辑，是神经科学中经典的尖峰时序依赖性可塑性（STDP）规则：突触前神经元与突触后神经元的放电时序，直接决定了突触连接的强度变化——突触前先于突触后放电，易诱导长时程增强（LTP，突触连接强化）；反之则易诱导长时程抑制（LTD，突触连接减弱）。

简单来说，PAS就是通过人工精准控制的配对刺激，模拟生理状态下的神经元放电时序，人为、可控地诱导目标神经通路的可塑性改变，从而实现对神经功能的定向调控。

根据刺激靶点与调控通路的不同，主流的PAS方案主要分为两大类：

01  皮质-外周PAS（cpPAS）

这是目前临床研究最成熟、应用最广泛的方案。它通过配对外周神经刺激（PNS）与大脑运动皮层的经颅磁刺激（TMS），在个体化计算的刺激间隔（ISI）下重复施加，精准调控皮质脊髓束的兴奋性。该方案完美契合了外周-皮层的生理传导时序，是运动功能康复的核心干预手段。

图1：该图展示了皮质-外周配对联合刺激（cpPAS）的示意图，阐明了其对运动诱发电位（MEP）振幅调制的影响，该影响随经颅磁刺激（TMS，黄色条形图）脉冲与外周神经刺激（PNS ，红色条形图）之间刺激间隔（ISI）的变化而变化。这些刺激在脊髓中基于时间的同步化（上图），通过由此产生的传入神经束，决定了MEP是增强（MEP振幅增大，符合长时程增强效应——类似LTP的可塑性）还是保持不变（中图和下图）。

02  皮质-皮质PAS（ccPAS）

该方案通过对两个存在解剖与功能连接的脑区，分别施加时序精准的TMS脉冲，直接调控脑区间的功能连接。它不仅能靶向运动网络，还可作用于认知、情绪相关的额顶叶网络等，为认知障碍、精神类疾病的治疗提供了全新可能。

图2：皮层-皮层配对联合刺激（ccPAS）对运动诱发电位（MEP）振幅的影响。刺激间隔时间（ISI）的选择对确保条件刺激（CS）与测试刺激（TS）之间最佳时间收敛性至关重要。当CS与TS时间配准准确时，MEP振幅会出现显著增强（上图），这反映了类似于长时程增强（LTP）的可塑性诱导机制。从LTP样效应向LTD样效应的转变对ISI高度敏感，其调节作用仅在数毫秒的狭窄时间窗内发生。若ISI过短或过长，则未观察到MEP易化现象（中图）。此外，即使ISI处于最佳状态，改变刺激顺序（即先施加TS再施加CS）也会导致MEP振幅产生不同效应，这凸显了刺激方向性在ccPAS诱导可塑性过程中的关键作用。

除此之外，小脑-皮质PAS（cbcPAS）、脊髓-皮质PAS等衍生方案，也进一步拓展了PAS技术的神经调控边界。

二、决定PAS疗效的核心：这些因素直接影响干预效果

PAS的可塑性效应并非固定不变，综述明确指出，多个关键参数与生理因素，会直接决定最终的调控效果，也是实现精准化、个性化治疗的核心抓手。

图3：调节PAS诱导可塑性的关键因素及推荐方案调整

1.刺激间期

PAS中的ISI直接决定了所诱导可塑性的性质。当刺激时机与生理传导时间对齐时，会产生类似LTP的易化效应。

eg：当正中神经刺激比TMS脉冲提前约25毫秒时，可观察到类似LTP效应，因为该时间点对应于体感诱发电位（N20潜伏期）加上体感皮层与M1之间1–4毫秒的传导时间。

同样，21.5毫秒的ISI或根据个体N20潜伏期加2毫秒调整的ISI也会产生易化效应。

相反，较短的ISI（如10毫秒）会导致类似LTD效应，抑制皮层兴奋性。

这些双向效应高度依赖于ISI精确度，与STDP中观察到的时序依赖性变化相似。

ISI设计

生理学方法

生理学ISI基于健康人群或既往研究(如PAS25或PAS21)中观察到的标准化传导时间推导得出。这些时间间隔简单易复现，但可能无法反映个体差异性，尤其在病理人群中。

个性化方法

个体化ISI则基于SEP潜伏期等个体参数计算，可实现更高精度。例如，只有当PAS参数根据个体SEP潜伏期进行调整时，健康受试者的皮质脊髓兴奋性才能被可靠增强（Mrachacz-Kersting等，2007）。这种个体化方法在病理状态下尤为重要，因正常传导时间常因年龄相关变化或神经功能损伤而紊乱。

在病理学背景下应用PAS的挑战凸显了定制化干预措施的重要性。在阿尔茨海默病（AD）等突触可塑性机制严重受损的疾病中，标准PAS方案往往无法产生具有治疗意义的效果。此外，此类方案可能在神经回路发生改变的疾病中强化适应不良的可塑性。通过尊重个体传导特性并最大化有效靶向可塑性调节的可能性，定制化的ISI计算可降低这些风险。

2. 线圈朝向：靶向不同神经元群，实现双向可塑性调控

TMS线圈的朝向，直接决定了运动皮层（M1）中被优先激活的神经元群体，甚至能诱导出完全相反的可塑性效应，是方案设计的核心细节。

◼后-前（PA）朝向：优先靶向M1的V层深部神经元，更易诱导出稳定的LTP样增强效应，是经典 PAS方案的首选。

◼前-后（AP）朝向：优先激活II-III层浅表神经元，更易诱导LTD样抑制效应，且在精细运动控制的调控中展现出独特作用。

3. 年龄：适配可塑性变化，定制老年人群专属方案

年龄是影响PAS疗效的关键生理因素。神经可塑性会随年龄增长出现显著下降，年轻人群中有效的经典PAS方案，在老年人群中往往难以达到同等效果，这与老年人群突触密度降低、受体功能改变、皮层兴奋-抑制平衡失衡密切相关。

值得关注的是，这种年龄相关的可塑性下降并非全维度的：老年人群中LTP样增强效应显著减弱，但LTD样抑制效应相对保留。这一发现提示我们，通过调整刺激间隔、提升刺激强度，或是联合有氧训练、无创电刺激等辅助手段，有望激活老年人群的残余可塑性，对于阿尔茨海默病、老年卒中患者的康复干预具有重要意义。

4. 大脑状态：静息与任务态，疗效天差地别

干预过程中的大脑功能状态，直接决定了PAS的可塑性调控方向，是临床方案设计中不可忽视的关键点。

研究证实，静息状态下施加PAS，更易诱导反赫布可塑性；而即使是低强度的肌肉自主收缩、简单的任务参与，也能让PAS的效应转向赫布可塑性，显著提升皮质脊髓兴奋性的调控效果。

这一发现给临床康复带来了核心启示：在PAS干预的同时，让患者配合轻度的自主运动、任务训练，能大幅提升神经调控的疗效，实现“1+1>2”的康复效果。

除此之外，刺激间隔（ISI）是PAS方案的灵魂核心，只有精准匹配个体的神经传导时间，定制个性化ISI，才能最大化诱导目标可塑性效应，这也是PAS技术走向精准医疗的核心前提。

三、从实验室到病床：PAS技术的临床转化全景

该综述系统梳理了PAS技术在各类疾病中的临床研究证据，其中以神经运动康复领域的循证医学证据最为充分，同时在认知、精神疾病领域展现出巨大的应用潜力。

01 卒中后运动功能康复：打破功能恢复平台期

卒中是我国成年人致残的首要原因，而PAS技术为卒中后运动功能障碍的康复，提供了全新的解决方案。

多项临床研究证实，无论是cpPAS还是cbcPAS，联合常规物理治疗，都能显著提升卒中患者的上肢运动功能；而针对病灶侧与对侧大脑的双侧 PAS干预，效果更是显著优于单侧刺激。更重要的是，PAS能通过精准调控病灶周围皮层的兴奋性，重塑受损的皮质脊髓通路，帮助患者突破康复平台期，实现持续的功能改善。

02 脊髓损伤（SCI）：运动恢复与疼痛管理的双重突破

脊髓损伤患者的运动功能重建、神经病理性疼痛管理，一直是临床康复的世界级难题。而cpPAS是目前SCI康复领域研究最深入的PAS方案，多项临床研究给出了振奋人心的结果：

◼长期cpPAS干预，能安全有效地改善慢性脊髓损伤患者的手部精细运动功能、下肢行走能力；当cpPAS联合运动训练时，患者的功能改善效果能持续6个月以上，远超单纯运动训练；

◼对于药物难治性的神经病理性疼痛，PAS也能通过调控脊髓水平的伤害性感受回路，实现显著的疼痛缓解，为SCI患者的生活质量提升提供了新路径。

03 拓展应用：从认知障碍到精神疾病，打开治疗新空间

除了经典的运动康复领域，PAS技术的应用边界正在快速拓展：

◼认知障碍领域：ccPAS能通过靶向顶叶-运动皮层网络，调控阿尔茨海默病患者的脑网络可塑性，为认知功能干预提供了新靶点；针对皮层关联脑区的ccPAS，还被证实能提升逻辑推理、流体智力等高级认知能力。

◼精神疾病领域：一项针对广泛性焦虑障碍（GAD）的随机对照试验显示，靶向背外侧前额叶皮层（dlPFC）-顶叶的ccPAS方案，相比传统单点重复经颅磁刺激（rTMS），能更显著、更持久地改善患者的焦虑、抑郁与失眠症状，为精神疾病的无创治疗提供了网络水平的全新思路。

目前，全球已有多项注册临床试验正在开展，探索PAS在帕金森病、精神分裂症、轻度认知障碍、肥胖等疾病中的治疗价值，应用场景持续拓宽。

四、挑战与未来：PAS技术的发展新方向

尽管PAS技术展现出巨大的临床潜力，综述也客观指出，目前该技术仍处于临床转化的早期阶段，仍面临诸多挑战：比如个体间、个体内的治疗反应差异较大，多中心大样本临床试验证据仍不足，缺乏全球统一的标准化方案参数等。

但与此同时，PAS技术的未来发展路径已清晰可见：

01 多模态联合干预：

将PAS与tDCS、TBS等其他无创神经调控技术，或是运动训练、有氧锻炼、药物干预联合，通过“启动效应”放大PAS的可塑性调控效果，实现更优的临床结局。

02 生物标志物驱动的个性化治疗

借助EEG、TMS-EEG、MRI等技术，获取患者的个体化神经生理特征，定制专属的刺激间隔、线圈朝向、刺激强度等参数，真正实现精准神经调控。

03 临床适应症的持续拓展

随着机制研究的深入，PAS技术将从运动康复，逐步向认知、情绪、语言等更多功能领域拓展，为更多神经、精神疾病提供无创治疗方案。

结语

从基础神经科学的机制探索，到临床康复的落地应用，PAS技术凭借其对神经可塑性的精准时序调控能力，正在为无创神经调控领域开辟全新的赛道。

对于神经康复临床而言，PAS技术为卒中、脊髓损伤等患者的功能恢复提供了新的核心武器；对于医疗器械行业而言，基于PAS原理的神经调控设备研发、个性化治疗方案的创新，也将成为行业发展的全新机遇。

未来，随着大样本临床试验的推进、个性化方案的成熟，PAS技术必将在神经康复与神经疾病治疗领域，绽放出更耀眼的光芒，让更多患者受益于精准神经调控的医学进步。